নাগোয়া বিশ্ববিদ্যালয়ের গবেষকেরা ALS-এর সঙ্গে সংশ্লিষ্ট প্রোটিন অপসারণের নতুন পথ শনাক্ত করেছেন

প্রোটিন অপসারণের একটি পথ গবেষণার নতুন লক্ষ্য তৈরি করেছে

নাগোয়া বিশ্ববিদ্যালয় ও সহযোগী প্রতিষ্ঠানগুলোর গবেষকেরা এমন একটি পথ শনাক্ত করেছেন, যা কোষকে TDP-43 ভাঙতে সাহায্য করে। অ্যামিওট্রফিক ল্যাটারাল স্ক্লেরোসিস বা ALS-এ আক্রান্ত অনেকের শরীরে এই প্রোটিন অস্বাভাবিকভাবে জমা হয়। এ আবিষ্কারটি চলাচল নিয়ন্ত্রণকারী স্নায়ুকোষের মৃত্যুর সঙ্গে যুক্ত একটি প্রক্রিয়া মোকাবিলার সম্ভাব্য পথ দেখায়।

গবেষণাটির শিরোনাম TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models। এটি ২০২৬ সালের ৫ অক্টোবর EMBO Reports-এ উন্মুক্ত প্রবেশাধিকারসহ প্রকাশিত হয়। এর DOI 10.1038/s44319-026-00953-8। লেখকদের মধ্যে রয়েছেন শোহেই সাকাই, কোতারো ওইওয়া, ইয়োহেই ইগুচি, সেইজি ওয়াতানাবে, মাসাহিসা কাতসুনো এবং কোজি ইয়ামানাকা।

এই প্রক্রিয়ায় রয়েছে TBK1 নামের একটি প্রোটিন, ইন্টারফেরন বিটা বা IFNβ নামের একটি রোগপ্রতিরোধী বার্তাবাহক এবং ইমিউনোপ্রোটিয়াসোম নামে পরিচিত কোষীয় ব্যবস্থা। গবেষকেরা দেখেছেন, TDP-43-এর সঙ্গে মিথস্ক্রিয়ায় TBK1 সক্রিয় হয়। এরপর সক্রিয় TBK1 IFNβ-এর মাধ্যমে ইমিউনোপ্রোটিয়াসোমকে সক্রিয় করে, যা TDP-43 ভেঙে অপসারণ করে।

গবেষক দলের ধারণা, ALS-এ আক্রান্ত ব্যক্তিদের শরীরে এই অপসারণব্যবস্থা ঠিকমতো কাজ নাও করতে পারে, ফলে প্রোটিনটি জমতে থাকে। এ প্রক্রিয়ার কোন পর্যায়ে ত্রুটি ঘটে তা বুঝতে পারলে ক্ষতিকর পদার্থ অপসারণে কোষের নিজস্ব সক্ষমতা বাড়ানোর উপায় শনাক্ত করতে গবেষকেরা এগোতে পারবেন।

নাগোয়া বিশ্ববিদ্যালয়ের ২০২৪ সালের ১০ জানুয়ারি প্রকাশিত আরেকটি গবেষণায় IKKβ নামের একটি এনজাইমকে যুক্ত করে অন্য একটি পথ শনাক্ত করা হয়েছিল। ওই গবেষণায় দেখা যায়, এনজাইমটি কোষের সাইটোপ্লাজমে অস্বাভাবিক TDP-43 ভাঙতে সহায়তা করতে পারে, তবে নিউক্লিয়াসে থাকা স্বাভাবিক TDP-43-কে প্রভাবিত করে না।

দুটি আবিষ্কারই একই সমস্যার সমাধান খোঁজার জন্য গবেষকদের সামনে ভিন্ন পথ তুলে ধরেছে: প্রোটিনটির স্বাভাবিক কাজ বজায় রেখে কীভাবে ক্ষতিকর TDP-43 অপসারণ করা যায়। TBK1 আবিষ্কারটি প্রোটিন অপসারণের ব্যবস্থাকে সক্রিয় করা একটি রোগপ্রতিরোধী সংকেতপথ নিয়ে। আর IKKβ গবেষণায় এমন একটি রাসায়নিক পরিবর্তনের কথা বলা হয়েছে, যা TDP-43-কে ভাঙনের দিকে পরিচালিত করতে সহায়তা করে।

রোগী ও তাঁদের পরিবারের জন্য এই মুহূর্তে এর গুরুত্ব হলো, এটি গবেষণার একটি নতুন দিক খুলে দিয়েছে। এই পথগুলোর কোনোটি মানুষের ক্ষেত্রে ALS-এর অগ্রগতি ধীর করার নিরাপদ চিকিৎসায় রূপ দেওয়া যাবে কি না এবং মানবদেহে পরীক্ষা কখন শুরু হতে পারে, তা এখনো নিশ্চিত নয়।

ALS-এ TDP-43 কেন গুরুত্বপূর্ণ

ALS একটি প্রগতিশীল রোগ। এতে মোটর নিউরন—যে স্নায়ুকোষ পেশিতে নির্দেশ পাঠায়—মারা যায়। এসব নির্দেশ হারিয়ে যেতে থাকলে পেশি দুর্বল ও ক্ষয়প্রাপ্ত হয়। চলাচল ক্রমে কঠিন হয়ে ওঠে এবং শেষ পর্যন্ত গিলতে ও শ্বাস নিতে প্রয়োজনীয় পেশিও রোগটির প্রভাবে আক্রান্ত হতে পারে।

TDP-43 সাধারণত প্রধানত নিউক্লিয়াসে কাজ করে; নিউক্লিয়াস হলো কোষের সেই অংশ, যেখানে জিনগত উপাদান থাকে। এটি RNA নিয়ন্ত্রণে সহায়তা করে। RNA হলো জিনগত নির্দেশ বহন ও প্রক্রিয়াকরণে জড়িত অণু। তাই কোষের এই প্রোটিনের কার্যকর সরবরাহ প্রয়োজন।

ALS-এ TDP-43 নিউক্লিয়াস থেকে বেরিয়ে কোষের চারপাশের অংশ সাইটোপ্লাজমে জমা হতে পারে। সেখানে এটি অ্যাগ্রিগেট বা গুচ্ছ তৈরি করতে পারে। এসব অস্বাভাবিক জমাকে মোটর নিউরনের ক্ষতির একটি প্রধান কারণ বলে মনে করা হয়।

নাগোয়া বিশ্ববিদ্যালয়ের ২০২৪ সালের গবেষণা ঘোষণায় বলা হয়েছে, মোট রোগীর ৯০ শতাংশের বেশি ক্ষেত্রে স্পোরাডিক ALS দেখা যায়। স্পোরাডিক বলতে বোঝায়, রোগটি কোনো স্পষ্ট বংশগত পারিবারিক ধরন ছাড়াই ঘটে। বিশ্ববিদ্যালয়টির ভাষ্য অনুযায়ী, এই ধরনটির কারণ এখনো অজানা এবং এর অগ্রগতি যথেষ্টভাবে দমন করতে পারে এমন চিকিৎসা নেই।

তাই চিকিৎসার চ্যালেঞ্জটি শুধু সর্বত্র TDP-43-এর পরিমাণ কমিয়ে দেওয়ার চেয়ে বেশি সূক্ষ্ম। কোষের স্বাভাবিক কাজের জন্য প্রয়োজনীয় প্রোটিনটি সুরক্ষিত রেখে ক্ষতিকর জমা কমাতে চান গবেষকেরা।

কীভাবে TBK1 অপসারণপ্রক্রিয়া সক্রিয় করে

নতুন বর্ণিত পথের শুরুর দিকে কাজ করে TBK1। গবেষকেরা দেখেছেন, TDP-43-এর সঙ্গে মিথস্ক্রিয়ায় এটি সক্রিয় হয়। এর ফলে প্রোটিনটির উপস্থিতি এমন এক প্রতিক্রিয়ার সঙ্গে যুক্ত হয়, যা সেটিকে অপসারণে সহায়তা করতে পারে।

সক্রিয় TBK1 IFNβ-এর মাধ্যমে কাজ করে। IFNβ একটি সাইটোকাইন। সাইটোকাইন হলো বার্তাবাহক প্রোটিন, যার মাধ্যমে কোষগুলো যোগাযোগ করে এবং প্রতিক্রিয়া সমন্বয় করে। এই পথটিতে IFNβ ইমিউনোপ্রোটিয়াসোম সক্রিয় করতে সহায়তা করে।

প্রোটিয়াসোম হলো একটি আণবিক যন্ত্র, যা প্রোটিনকে ছোট ছোট অংশে ভেঙে ফেলে। কোষ আর প্রয়োজন নেই বা ক্ষতিগ্রস্ত হয়েছে—এমন প্রোটিন অপসারণে এই যন্ত্র ব্যবহার করে। ইমিউনোপ্রোটিয়াসোম হলো এর একটি বিশেষ ধরন, যা রোগপ্রতিরোধী প্রতিক্রিয়ার সঙ্গে সম্পর্কিত।

গবেষকেরা যে ধারাবাহিক প্রক্রিয়ার কথা বলেছেন, তাতে এসব কাজ একসূত্রে যুক্ত: TDP-43, TBK1-এর সঙ্গে মিথস্ক্রিয়া করে; TBK1 সক্রিয় হয়; IFNβ সংকেত বহন করে; আর ইমিউনোপ্রোটিয়াসোম TDP-43 ভাঙতে সাহায্য করে। ফলে ক্ষতিকরভাবে জমার সঙ্গে যুক্ত একটি প্রোটিনই তার অপসারণের পথ সক্রিয় করতেও ভূমিকা রাখতে পারে।

গবেষণায় TBK1, STING, IRF3, IFNβ ও JAK/STAT-এর মধ্য দিয়ে ইমিউনোপ্রোটিয়াসোম পর্যন্ত এই সংকেতপ্রবাহ অনুসরণ করা হয়েছে। এই পথটি অ্যাগ্রিগেট তৈরির প্রবণতাসম্পন্ন একক TDP-43 অণু—অর্থাৎ পৃথক প্রোটিন অণু নিয়ে গঠিত মনোমার রূপ—অটোফ্যাজি থেকে স্বাধীনভাবে অপসারণ করে। অটোফ্যাজিও কোষের আরেকটি অপসারণপ্রক্রিয়া। লেখকেরা লিখেছেন, “এখানে আমরা TDP-43 অপসারণ নিয়ন্ত্রণকারী নতুন, অটোফ্যাজি-স্বাধীন প্রোটিওস্ট্যাটিক পথ হিসেবে TBK1-IFNβ-ইমিউনোপ্রোটিয়াসোম অক্ষ শনাক্ত করেছি।”

গবেষণায় স্নায়ুকোষ এবং প্ররোচিত প্লুরিপোটেন্ট স্টেম সেল থেকে তৈরি মানুষের নিম্ন মোটর নিউরনে পরীক্ষা চালানো হয়েছে। পাশাপাশি ALS-এ আক্রান্ত ব্যক্তিদের স্পাইনাল কর্ডের মোটর নিউরন পরীক্ষা করা হয়েছে এবং Tbk1-এর একটি কপি অপসারণ করা SOD1G93A ALS মডেল ইঁদুরের ওপরও পরীক্ষা চালানো হয়েছে। স্টেম সেল থেকে তৈরি মোটর নিউরনে IFNβ একক TDP-43-এর পরিমাণ কমিয়েছে। রোগীদের টিস্যুতে, TDP-43 প্যাথলজি থাকা স্পাইনাল কর্ডের মোটর নিউরনে IFNβ রিসেপ্টরের প্রকাশ কমে গিয়েছিল। ইঁদুরে Tbk1-এর একটি কপি অপসারণ করলে ইমিউনোপ্রোটিয়াসোম সক্রিয় হওয়ার প্রক্রিয়া ব্যাহত হয় এবং স্পাইনাল কর্ডে ইউবিকুইটিন-ট্যাগযুক্ত প্রোটিনের জমা বেড়ে যায়।

গবেষকদের ধারণা, এই ব্যবস্থার অপর্যাপ্ত কার্যকারিতা ALS-এ অস্বাভাবিক TDP-43 জমায় ভূমিকা রাখতে পারে। এতে ভবিষ্যৎ গবেষণার জন্য সুনির্দিষ্ট লক্ষ্য তৈরি হয়েছে: এই ধারার কোন অংশে ত্রুটি ঘটে এবং এর কার্যকারিতা ফিরিয়ে আনা যায় কি না, তা খতিয়ে দেখা।

আগের IKKβ গবেষণায় কী পাওয়া গিয়েছিল

নাগোয়া বিশ্ববিদ্যালয়ের গ্র্যাজুয়েট স্কুল অব মেডিসিনের অধ্যাপক মাসাহিসা কাতসুনো ও প্রভাষক ইয়োহেই ইগুচি IKKβ নিয়ে আলাদা গবেষণাটির নেতৃত্ব দেন। ইগুচি ছিলেন এর প্রথম লেখক। তাঁদের ফলাফল ২০২৪ সালের ১০ জানুয়ারি Journal of Cell Biology-তে প্রকাশিত হয়।

বিশ্ববিদ্যালয়ের IKKβ গবেষণার ঘোষণাতে এমন একটি এনজাইমের বর্ণনা রয়েছে, যা সাইটোপ্লাজমে TDP-43-এর ভাঙন বাছাই করে ত্বরান্বিত করে। গবেষণাপত্রটির শিরোনাম IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation; DOI 10.1083/jcb.202302048।

IKKβ একটি কাইনেজ—এক ধরনের এনজাইম, যা প্রোটিনে ফসফেট গ্রুপ যুক্ত করে। ফসফরাইলেশন নামের এই প্রক্রিয়া প্রোটিনের আচরণ, এটি কোথায় যায়, অথবা কোষের অন্য যন্ত্রপাতি কীভাবে এটি সামলায়—এসব বদলে দিতে পারে।

গবেষক দল দেখেছে, IKKβ বিশেষ করে Ser92 অবস্থানে TDP-43-কে পরিবর্তন করে। এই নামটি প্রোটিনের ৯২তম অবস্থানে থাকা সেরিনকে বোঝায়; সেরিন হলো প্রোটিন গঠনকারী অ্যামিনো অ্যাসিডগুলোর একটি। এই স্থানে পরিবর্তন প্রোটিয়াসোমের মাধ্যমে প্রোটিনটির ভাঙন বাড়ায়।

এই পরিবর্তন কোথায় ঘটে, তা গুরুত্বপূর্ণ। ALS-এ অস্বাভাবিক TDP-43-এর কার্বক্সিল প্রান্তের কাছে—প্রোটিনের দুই প্রান্তের একটি—অতিরিক্ত ফসফেট গ্রুপ থাকে বলে আগে থেকেই জানা ছিল। গবেষকেরা এর অন্য স্থানে ফসফরাইলেশনের ভূমিকা শনাক্ত করেছেন, বিশেষ করে Ser92-এ, যা বিপরীত প্রান্তের কাছাকাছি।

ফসফরাইলেশনের প্রভাব নির্ভর করতে পারে এটি কোথায় ঘটছে তার ওপর। এ ক্ষেত্রে পরিবর্তনটি TDP-43 দ্রুত অপসারণের সঙ্গে যুক্ত ছিল, যা গবেষকদের পরীক্ষার জন্য একটি নির্দিষ্ট আণবিক ধাপ তুলে ধরেছে।

ক্ষতি কমিয়ে কার্যকর প্রোটিন অক্ষত রাখা

বিশ্ববিদ্যালয়ের ভাষ্য অনুযায়ী, IKKβ সাইটোপ্লাজমের প্যাথলজিক্যাল TDP-43-কে ভাঙনের দিকে পরিচালিত করলেও নিউক্লিয়াসে থাকা স্বাভাবিক TDP-43-এর কাজ ব্যাহত করেনি। কোষের স্বাভাবিক কার্যকলাপের জন্য অপরিহার্য, অথচ রোগের সঙ্গেও জড়িত—এমন প্রোটিনকে লক্ষ্য করার ক্ষেত্রে এই বাছাই করে কাজ করার ক্ষমতা একটি কেন্দ্রীয় সমস্যার সমাধানে সহায়তা করে।

গবেষকেরা মস্তিষ্কের হিপোক্যাম্পাস অঞ্চল থেকে নেওয়া ইঁদুরের স্নায়ুকোষেও এর প্রভাব পরীক্ষা করেছেন। হিপোক্যাম্পাস শেখা ও স্মৃতির সঙ্গে যুক্ত। তাঁরা দেখেছেন, IKKβ TDP-43-এর অ্যাগ্রিগেশন কমায় এবং ওই অ্যাগ্রিগেটের সঙ্গে যুক্ত ক্ষতি হ্রাস করে।

এ দুই ফল একসঙ্গে গুরুত্বপূর্ণ: পরীক্ষায় গুচ্ছ কমার পাশাপাশি স্নায়ুকোষের ক্ষতিও কমেছিল। তাই গবেষণায় জমা হওয়া প্রোটিনের পরিমাণের পাশাপাশি এর জমার জৈবিক পরিণতিও পরীক্ষা করা হয়েছে।

পরীক্ষায় হিপোক্যাম্পাসের নিউরন ব্যবহার করা হয়েছে, অথচ ALS প্রধানত মোটর নিউরনের ক্ষতি করে। পরবর্তী গবেষণার চ্যালেঞ্জ হলো, ALS-এ সবচেয়ে সরাসরি আক্রান্ত কোষগুলোতে এই সুরক্ষামূলক প্রভাব কীভাবে কাজ করে এবং জীবন্ত দেহে কীভাবে তা বজায় রাখা যায়, তা বোঝা।

স্পাইনাল কর্ডের টিস্যুতে কী দেখা গেছে

IKKβ গবেষক দল Ser92-এ ফসফরাইলেটেড TDP-43 শনাক্ত করার জন্য একটি অ্যান্টিবডি তৈরি করেছে। অ্যান্টিবডি অত্যন্ত সুনির্দিষ্ট শনাক্তকরণ সরঞ্জাম হিসেবে ব্যবহার করা যায়, যার মাধ্যমে মাইক্রোস্কোপের নিচে টিস্যুতে নির্দিষ্ট প্রোটিন বা রাসায়নিক পরিবর্তনের অবস্থান খুঁজে বের করা সম্ভব।

গবেষকেরা ALS-এ আক্রান্ত ব্যক্তিদের স্পাইনাল কর্ডের টিস্যুতে এই অ্যান্টিবডি প্রয়োগ করলে মোটর নিউরনের ভেতরের কিছু অ্যাগ্রিগেটে রং লেগেছিল। এতে দেখা যায়, পরীক্ষায় শনাক্ত Ser92-এর পরিবর্তন মানুষের রোগাক্রান্ত টিস্যুতেও উপস্থিত ছিল।

বিশ্ববিদ্যালয়ের ব্যাখ্যায়, এ ফল থেকে ধারণা করা যায় যে ALS-এ TDP-43 সক্রিয়ভাবে ভাঙার একটি ব্যবস্থা কিছুটা হলেও কাজ করছে। তবে রোগপ্রক্রিয়ার সঙ্গে তাল মেলানোর জন্য এর কার্যকারিতা যথেষ্ট নাও হতে পারে।

TBK1 আবিষ্কার ভিন্ন একটি পথের মাধ্যমে একই ধরনের সম্ভাবনার ইঙ্গিত দেয়: TDP-43 অপসারণের সক্ষমতা কোষের থাকতে পারে, কিন্তু তা যথেষ্টভাবে সক্রিয় বা বজায় রাখতে কোষ ব্যর্থ হতে পারে। দুটি গবেষণার দিকই প্রোটিন জমা হওয়া এবং তা অপসারণে কোষের সক্ষমতার মধ্যকার ভারসাম্যের ওপর গুরুত্ব দেয়।

রোগপ্রতিরোধী সংকেতের সতর্ক অধ্যয়ন কেন জরুরি

TBK1, IFNβ ও ইমিউনোপ্রোটিয়াসোম নতুন অপসারণপথটিকে রোগপ্রতিরোধী কার্যকলাপের সঙ্গে যুক্ত করে। IKKβ গবেষণাতেও এমন একটি এনজাইম রয়েছে, যার রোগপ্রতিরোধী কাজে সুপ্রতিষ্ঠিত ভূমিকা আছে; তবে TDP-43-এর ওপর এর বর্ণিত প্রভাব ভিন্ন পথ অনুসরণ করে।

IKKβ সাধারণত IKKα নামের আরেকটি কাইনেজ এবং NEMO নামের সহায়ক প্রোটিনের সঙ্গে মিলে একটি কমপ্লেক্স গঠন করে। এই কমপ্লেক্স NF-κB নিয়ন্ত্রণ করে—এটি এমন একটি সংকেতব্যবস্থা, যা রোগপ্রতিরোধী প্রতিক্রিয়া, প্রদাহ ও অন্যান্য কোষীয় কার্যকলাপের সঙ্গে যুক্ত। ALS-এ IKKβ-এর এমন একটি ভূমিকা নিয়ে নাগোয়ার গবেষক দল অনুসন্ধান করেছে, যা আগে অধ্যয়ন করা হয়নি।

এই বিস্তৃত কার্যাবলির কারণে চিকিৎসায় নির্ভুলতা একটি গুরুত্বপূর্ণ বিষয়। TDP-43 অপসারণ বাড়ানোর উদ্দেশ্যে তৈরি চিকিৎসায় লক্ষ্য করা প্রোটিনগুলোর অন্যান্য কাজও বিবেচনায় নিতে হবে। এ ছাড়া কোন মাত্রার কার্যকলাপ উপকারী এবং কোন কোষে তা দরকার, তা গবেষকদের নির্ধারণ করতে হবে।

গবেষণাগুলো অনুসন্ধানের জন্য নির্দিষ্ট জৈবিক প্রক্রিয়া শনাক্ত করেছে: TBK1 ও IFNβ পথের সক্রিয়তা, ইমিউনোপ্রোটিয়াসোম সক্রিয় হওয়া এবং Ser92-এ IKKβ-এর মাধ্যমে TDP-43-এর পরিবর্তন। ALS গবেষণায় অভিন্ন লক্ষ্য হলো, স্বাভাবিক কোষীয় কার্যক্রম অক্ষুণ্ন রেখে ঝুঁকিপূর্ণ নিউরনকে সুরক্ষা দেওয়ার মতো কার্যকর প্রোটিন অপসারণব্যবস্থা গড়ে তোলা।

মূল বিষয়গুলো

• নাগোয়া বিশ্ববিদ্যালয়ের গবেষকেরা TDP-43 অপসারণের সঙ্গে TBK1, IFNβ ও ইমিউনোপ্রোটিয়াসোমকে যুক্ত করা একটি পথ শনাক্ত করেছেন।
• গবেষক দলের ধারণা, এই পথের অপর্যাপ্ত কার্যকারিতা ALS-এ প্রোটিন জমায় ভূমিকা রাখতে পারে।
• ২০২৪ সালের ১০ জানুয়ারি প্রকাশিত আলাদা এক গবেষণায় দেখা গেছে, বিশেষ করে Ser92-এ পরিবর্তন ঘটিয়ে IKKβ TDP-43 ভাঙতে সহায়তা করে।
• IKKβ সাইটোপ্লাজমের TDP-43-এর ওপর বেছে বেছে কাজ করেছে, তবে নিউক্লিয়াসের স্বাভাবিক TDP-43-কে প্রভাবিত করেনি।
• ইঁদুরের হিপোক্যাম্পাসের নিউরনে পরীক্ষায় প্রোটিনের অ্যাগ্রিগেশন ও কোষের ক্ষতি—দুটিই কমতে দেখা গেছে।
• ALS-এ আক্রান্ত ব্যক্তিদের স্পাইনাল কর্ডের টিস্যুর কিছু অ্যাগ্রিগেটে Ser92-এর পরিবর্তন ছিল।
• এই আবিষ্কারগুলোকে চিকিৎসায় রূপ দিতে কার্যকারিতা, প্রয়োগপদ্ধতি ও নিরাপত্তা নিয়ে আরও গবেষণা প্রয়োজন।